背景
他達拉非（Tadalafil，商品名 Cialis）是一種磷酸二酯酶第5型抑制劑（PDE5i），常用於治療勃起功能障礙（ED）以及良性前列腺增生相關的下尿路症狀（每日5 mg劑量） (Administration of daily 5 mg tadalafil improves endothelial function in patients with benign prostatic hyperplasia - PubMed) (Administration of daily 5 mg tadalafil improves endothelial function in patients with benign prostatic hyperplasia - PubMed)。由於PDE5i能放鬆血管平滑肌、增加血流，它對心血管系統可能產生影響。一系列臨床研究已調查長期每日低劑量（5 mg）他達拉非對血壓、血管功能及心血管風險的影響。以下將從血壓控制、血管功能、潛在心血管副作用，以及專業指引共識四方面進行整理。
他達拉非對血壓控制的影響
輕度降血壓作用： 他達拉非透過抑制PDE5使一氧化氮（NO）-cGMP路徑效應延長，導致血管擴張，因而可引起小幅血壓下降。研究顯示，單次服用20 mg他達拉非在高血壓患者中可降低約4.8 mmHg的平均收縮壓及約2.9 mmHg的舒張壓 (Influence of a single dose of 20 mg tadalafil, a phosphodiesterase 5 inhibitor, on ambulatory blood pressure in subjects with hypertension - PMC)。在血壓控制不佳的高血壓患者中，降壓幅度更明顯（平均約降低7.5/4.3 mmHg） (Influence of a single dose of 20 mg tadalafil, a phosphodiesterase 5 inhibitor, on ambulatory blood pressure in subjects with hypertension - PMC)。長期每日服用5 mg劑量預期有類似的輕度降壓效果，但幅度較小。總體而言，此劑量對正常血壓者影響不大，僅可能出現輕微的血壓下降和偶發低血壓症狀 (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC) (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC)。
對高血壓患者的影響： PDE5i的降壓作用在高血壓患者中特別有意義。有高血壓合併ED的患者因服降壓藥出現性功能障礙時，加入他達拉非可改善勃起功能並增進降壓治療的依從性，從而改善整體血壓控制 (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC) (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC)。臨床分析顯示，每日低劑量5 mg他達拉非在接受抗高血壓藥治療的患者中並未增加低血壓相關的不良事件發生率，也不會提高主要心血管事件風險 (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC) (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC)。相反地，在難治性高血圧合併ED者中，專家甚至建議可“善用PDE5i的降壓效果”作為抗高血壓治療的輔助手段 (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC)。
正常血壓者與藥物交互作用： 對於未服用任何降壓藥的正常血壓者，每日5 mg他達拉非通常僅造成輕微且臨床意義不大的血壓降低 (Pharmacology and Drug Interaction Effects of the Phosphodiesterase 5 Inhibitors: Focus on α-Blocker Interactions | CoLab)。但研究觀察到，此族群中他達拉非組出現低血壓相關症狀（如暈眩）的比例略高於安慰劑組 (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC) (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC)。因此，儘管影響輕微，仍應提醒患者注意體位性低血壓的可能。值得一提的是，他達拉非與大多數降壓藥（如ACE抑制劑、ARB、鈣離子阻斷劑等）並無顯著不良交互作用，唯獨與α阻斷劑合用需謹慎：特別是非選擇性的多沙唑嗪（doxazosin），合併他達拉非可能導致明顯的血壓下降 (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC)。選擇性α-1A阻斷劑坦索羅辛則相對安全，但仍建議分開時間服用以避免血壓過低。
他達拉非對血管功能的改善
內皮功能與動脈彈性： 長期每日服用他達拉非對血管內皮功能和動脈順應性有益處。研究指出，他達拉非透過增強NO-cGMP訊號，不僅擴張陰莖動脈，也對全身血管產生有利影響。例如，一項針對良性前列腺增生（BPH）患者的前瞻性研究中，81位男性每日服用5 mg他達拉非，連續12個月後發現：肱踝脈搏波傳導速度（baPWV）從第3個月起即顯著下降，至第12個月維持改善，且踝肱指數（ABI）在第6個月也有顯著提高 (Administration of daily 5 mg tadalafil improves endothelial function in patients with benign prostatic hyperplasia - PubMed) (Administration of daily 5 mg tadalafil improves endothelial function in patients with benign prostatic hyperplasia - PubMed)。baPWV下降意味著動脈僵硬度降低、血管彈性提升，反映周邊血管的功能改善。研究者據此認為長期低劑量他達拉非可改善BPH患者的血管內皮功能 (Administration of daily 5 mg tadalafil improves endothelial function in patients with benign prostatic hyperplasia - PubMed)。
內皮依賴性擴張： 另一項隨機對照試驗觀察了他達拉非對有心血管風險因子男性的內皮功能影響。32位受試者每日隔天服用20 mg他達拉非持續4週（相當於平均每日10 mg左右劑量），結果發現其肱動脈流量介導的擴張（FMD）由基線的約4.2%顯著提升至9.3%，而安慰劑組FMD無明顯變化 (Chronic Treatment with Tadalafil Improves Endothelial Function in Men with Increased Cardiovascular Risk - European Urology)。停藥兩週後，再測量他達拉非組FMD仍維持在改善後的水準（約9.1%） (Chronic Treatment with Tadalafil Improves Endothelial Function in Men with Increased Cardiovascular Risk - European Urology)，顯示他達拉非對內皮功能的正面效應具有一定持續性。此外，他達拉非組患者的血中亞硝酸鹽/硝酸鹽濃度明顯上升、內皮素-1水準下降，兩者呈顯著負相關 (Chronic Treatment with Tadalafil Improves Endothelial Function in Men with Increased Cardiovascular Risk - European Urology)。這些生物標誌變化進一步支持他達拉非改善內皮功能的機制：即透過增加NO生物效價和抑制血管收縮因子，達到促進血管舒張的效果 (Chronic Treatment with Tadalafil Improves Endothelial Function in Men with Increased Cardiovascular Risk - European Urology)。
其他血管效應與應用： PDE5i對血管的有益作用不僅限於系統性循環。在肺循環中，他達拉非高劑量（例如40 mg，每日一次，商品名Adcirca）已被用於治療肺動脈高壓，能顯著降低肺動脈壓並改善運動耐受度 (Study finds erectile dysfunction medications associated with significant reductions in deaths, cardiovascular disease, dementia)。這強調了PDE5i強力的血管擴張效應。同時，有初步證據顯示他達拉非可能改善其他代謝-血管參數。例如，小型試驗發現每日5 mg他達拉非可改善第二型糖尿病患者的胰島素敏感性和血糖控制，同時增進內皮功能和勃起功能 (Effect of low-dose tadalafil once daily on glycemic control in patients ...) (Should All Men with Type 2 Diabetes Be Routinely Prescribed a ...)（這方面仍需更多大型研究確認）。總的來說，現有臨床研究一致指出：長期低劑量他達拉非有助於增進血管內皮健康和動脈順應性，對心血管系統可能具有保護作用。
潛在的副作用或心血管風險
低血壓及相關症狀： 他達拉非最主要的心血管副作用是血壓降低和由此產生的症狀。由於血管擴張作用，每日服藥可能出現輕度頭暈、暈厥感，特別是在體位變化時。單獨使用他達拉非時，這類低血壓症狀發生率不高且多為短暫 (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC)，但合併其他擴張血管藥物時風險明顯升高。其中尤需避免的是與硝酸鹽類藥物的併用：兩者有協同降壓作用，可導致危險的血壓驟降。例如，在健康志願者試驗中，他達拉非與長效硝酸鹽合用使血壓顯著下降，低血壓反應明顯 (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC)。基於此，任何形式的有機硝酸鹽（如舌下含硝酸甘油）都被列為他達拉非的禁忌 (Cialis (Tadalafil): Side Effects, Uses, Dosage, Interactions, Warnings)。臨床建議是在停用他達拉非後至少48小時內避免使用硝酸鹽，以確保血藥濃度下降至安全範圍 (Cialis (Tadalafil): Side Effects, Uses, Dosage, Interactions, Warnings) (Erectile Disfunction as an ASCVD Risk-Enhancing Factor: Highlights From the Princeton IV Consensus Guidelines - American College of Cardiology)。若患者正在規律使用硝酸藥物，則不應處方PDE5抑制劑 (Erectile Disfunction as an ASCVD Risk-Enhancing Factor: Highlights From the Princeton IV Consensus Guidelines - American College of Cardiology)。
心律與傳導： 就心律不整風險而言，他達拉非並無明顯的不良影響。臨床試驗和安全性數據並未發現他達拉非會誘發嚴重心律不整或改變心電圖的QT間期 (Overview of the cardiovascular effects of tadalafil)。實驗室研究顯示，治療劑量下他達拉非對心肌電生理的影響極小，沒有顯著延長QTc時間的作用 (Overview of the cardiovascular effects of tadalafil)。需要注意的是，他達拉非引起的血壓降低可能導致代償性心跳加速，但通常幅度有限，未見引發惡性心律不整的報告。此外，與另一PDE5i藥物伐地那非不同，他達拉非並未在藥品標籤中對先天性QT延長患者給予特殊警告，這反映其對心臟傳導的安全性良好 (Overview of the cardiovascular effects of tadalafil) (Cardiac safety in clinical trials of phosphodiesterase 5 inhibitors)。
心肌梗塞及心血管事件： PDE5抑制劑問世初期，人們曾關注其是否會增加心臟病發作（心肌梗塞）風險。然而大量研究和上市後監測數據並未支持這種擔憂。綜合72項他達拉非臨床試驗的安全性分析發現，他達拉非使用者的重大心血管事件（如心肌梗塞、卒中）發生率並不高於安慰劑組 (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC)。需要強調的是，ED本身常與心血管疾病危險因子並存，部分患者在性生活中出現心血管事件的報告，大多涉及已有心臟病史的患者在性活動期間發生 (Cialis (Tadalafil): Side Effects, Uses, Dosage, Interactions, Warnings)。藥品監視資料顯示，有少數在服用他達拉非後出現心肌梗塞或猝死的病例，但多數病患本身具備心血管風險因子，事件發生時伴隨劇烈活動（如性生活），因此難以斷定是藥物直接導致 (Cialis (Tadalafil): Side Effects, Uses, Dosage, Interactions, Warnings)。實際上，權威資料總結指出：“尚無證據顯示按建議方式使用PDE5抑制劑會增加嚴重心血管不良事件的發生率” (Proceedings of PRINCETON IV: PDE5 inhibitors and cardiac health ...)。相反地，一些近期大型觀察研究提示，使用PDE5抑制劑的男性心血管事件率可能低於未使用者。例如，一項納入超過50萬名40歲以上男性的回溯研究發現，規律服用他達拉非者在3年隨訪中心肌梗塞風險降低27%，中風風險降低34%，全因死亡率降低34%，與未用藥者相比有顯著差異 (Study finds erectile dysfunction medications associated with significant reductions in deaths, cardiovascular disease, dementia) (Study finds erectile dysfunction medications associated with significant reductions in deaths, cardiovascular disease, dementia)。雖然此為觀察性相關結果，尚不能證明因果，但至少顯示長期服用他達拉非並沒有提高心血管不良事件風險，反而可能有保護性趨勢 (Study finds erectile dysfunction medications associated with significant reductions in deaths, cardiovascular disease, dementia) (PDE5 Inhibitors and Nitrates in Men With Ischemic Heart Disease - American College of Cardiology)。
其他常見副作用： 他達拉非長期服用耐受性良好，常見副作用多為輕度且非心血管系統的，包括：面部潮紅、頭痛、鼻塞、消化不適、肌肉酸痛或腰痛等 (Cialis (Tadalafil): Side Effects, Uses, Dosage, Interactions, Warnings) (Cialis (Tadalafil): Side Effects, Uses, Dosage, Interactions, Warnings)。這些症狀與血管擴張或平滑肌鬆弛有關，一般隨著持續用藥會有所減輕。極少數情況下可能出現陰莖異常勃起時間過長（陰莖長時間勃起，priapism）或視力、聽力的急性改變，但發生率極低 (Cialis (Tadalafil): Side Effects, Uses, Dosage, Interactions, Warnings) (Cialis (Tadalafil): Side Effects, Uses, Dosage, Interactions, Warnings)。總而言之，只要遵循醫囑適當使用（特別是避免和禁忌藥物併用），每日5 mg他達拉非在心血管方面是相對安全的，沒有明顯增加心律不整或心臟猝死等風險。
醫學建議、指引與共識
各大心臟科及泌尿科權威機構對PDE5抑制劑在心血管患者中的使用已有明確共識。美國心臟學會（AHA）和美國心臟病學會（ACC）等機構強調：嚴禁PDE5抑制劑與硝酸甘油類藥物併用，使用時須注意用藥時序間隔（如他達拉非與硝酸鹽至少間隔48小時） (Erectile Disfunction as an ASCVD Risk-Enhancing Factor: Highlights From the Princeton IV Consensus Guidelines - American College of Cardiology) (Erectile Disfunction as an ASCVD Risk-Enhancing Factor: Highlights From the Princeton IV Consensus Guidelines - American College of Cardiology)。這一原則在歐洲心臟學會（ESC）的指南中亦被反覆重申 (2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery ...)。另一方面，針對有心血管疾病或危險因子的男性，專家共識認為PDE5抑制劑在適當條件下是可以安全使用的。最新發表的Princeton IV多學科專家共識（2024年）指出：「PDE5抑制劑對於有顯性或隱性心血管疾病的患者是安全的，且可能具有心臟保護效應」 (Erectile Disfunction as an ASCVD Risk-Enhancing Factor: Highlights From the Princeton IV Consensus Guidelines - American College of Cardiology)。換言之，若患者的心血管狀態穩定（例如冠心病患者經治療處於穩定期、心功能I–II級），使用每日低劑量他達拉非治療ED或BPH並不會額外增加心臟事件風險 (Erectile Disfunction as an ASCVD Risk-Enhancing Factor: Highlights From the Princeton IV Consensus Guidelines - American College of Cardiology)。實際上，ED本身已被視為心血管風險提升的一個標誌，專家建議在照護ED患者時同步評估心血管風險，兩者的管理應結合 (Erectile Disfunction as an ASCVD Risk-Enhancing Factor: Highlights From the Princeton IV Consensus Guidelines - American College of Cardiology) (Erectile Disfunction as an ASCVD Risk-Enhancing Factor: Highlights From the Princeton IV Consensus Guidelines - American College of Cardiology)。治療穩定心血管病患的ED時，只要患者能耐受中等強度的運動（如爬兩層樓梯而不出現心絞痛），一般認為性生活及使用PDE5抑制劑是安全的 (Erectile Disfunction as an ASCVD Risk-Enhancing Factor: Highlights From the Princeton IV Consensus Guidelines - American College of Cardiology) (Erectile Disfunction as an ASCVD Risk-Enhancing Factor: Highlights From the Princeton IV Consensus Guidelines - American College of Cardiology)。
目前，國際上尚無指南建議將每日5 mg他達拉非作為預防心血管疾病或治療高血壓的一線用藥。他達拉非的適應症仍主要局限於ED、BPH下尿路症狀，以及肺動脈高壓 (Study finds erectile dysfunction medications associated with significant reductions in deaths, cardiovascular disease, dementia)。不過，隨著近年研究暗示其可能帶來心血管預後的改善，臨床界對此產生濃厚興趣。有心臟科專家呼籲開展專門的隨機對照試驗，以檢驗長期PDE5抑制劑療法在心血管事件預防上的作用 (PDE5 Inhibitors and Nitrates in Men With Ischemic Heart Disease - American College of Cardiology)。在此之前，醫師應依照現有證據和指南，以個體化原則使用他達拉非：對於有適應症且心臟情況穩定的患者，可放心使用每日5 mg他達拉非改善泌尿及性功能症狀，同時密切監測血壓變化；但對於需要規律使用硝酸甘油、近期發生不穩定心絞痛或嚴重心衰的患者，則應避免使用。如有疑慮，應諮詢心臟科專家評估風險。總結現有文獻，長期低劑量他達拉非在血壓控制和血管內皮功能方面具有輕度改善作用，同時沒有明顯增加心血管不良事件風險，在遵循指南原則下可被視為心血管安全的治療選項 (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC) (Erectile Disfunction as an ASCVD Risk-Enhancing Factor: Highlights From the Princeton IV Consensus Guidelines - American College of Cardiology)。
代表性研究與結論彙總表
為便於總覽，以下表格整理了數項探討每日低劑量他達拉非對心血管影響的代表性研究及權威共識：
結論：整體而言，長期每日服用5 mg他達拉非對心血管健康影響屬正面且安全的範疇。對於高血壓或有心血管風險的患者，它可帶來輕度的血壓下降和內皮功能改善，同時改善勃起功能與生活品質 (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC) (Administration of daily 5 mg tadalafil improves endothelial function in patients with benign prostatic hyperplasia - PubMed)。最重要的是，在遵守禁忌與適應症前提下，他達拉非並未增加心律不整、低血壓休克或心肌梗塞等風險事件的發生率 (The role of tadalafil in treated hypertensive patients with erectile dysfunction - PMC) (Cialis (Tadalafil): Side Effects, Uses, Dosage, Interactions, Warnings)。專業指南亦支持其在穩定心血管病患中的安全性 (Erectile Disfunction as an ASCVD Risk-Enhancing Factor: Highlights From the Princeton IV Consensus Guidelines - American College of Cardiology)。未來若有更多大型隨機試驗證實其心血管保護效果，他達拉非有可能成為心血管預防策略的一部分。但在現階段，醫師應依個體情況將其應用於適當適應症，同時遵循現有心臟病學會的指引以確保用藥安全 (Erectile Disfunction as an ASCVD Risk-Enhancing Factor: Highlights From the Princeton IV Consensus Guidelines - American College of Cardiology) (Erectile Disfunction as an ASCVD Risk-Enhancing Factor: Highlights From the Princeton IV Consensus Guidelines - American College of Cardiology)。
